Morfin, pogovorno znan tudi kot morfij, je glavni alkaloid v opiju in spada med opiate. V medicini velja za enega najmočnejših analgetikov med naravnimi snovmi. Morfin je leta 1804 prvi izoliral nemški lekarnar Friedrich Wilhelm Adam Sertürner in ga poimenoval po Morfeju, grškem bogu sanj. Njegova uporaba se je široko razširila šele po letu 1853 z razvojem podkožnih injekcij.
Uporaba in farmacevtske oblike
Morfin se uporablja za lajšanje močnih in zelo močnih bolečin, na primer pri rakavih obolenjih. Zdravilo je na voljo v različnih farmacevtskih oblikah, kot so:
- kapsule
- tablete
- kapljice
- zrnca
- svečke
- zdravilni obliži
- injekcije
Pogosto gre za farmacevtske oblike s podaljšanim sproščanjem.
Mehanizem delovanja morfina
Morfin deluje v osrednjem živčevju kot agonist na opioidnih receptorjih, kar povzroči zaviranje prevajanja bolečinskih dražljajev in posledično občutenje bolečine. Poleg tega morfin zavira tudi center za kašelj v osrednjem živčevju, delujoč kot antitusik. Na začetku terapije lahko povzroča slabost in bruhanje, saj deluje tudi na center za bruhanje. Nevarnost zastoja dihanja je pri bolnikih z močnimi bolečinami manj verjetna, ker bolečine same povzročajo stimulacijo dihanja.
Podrobnejše informacije o morfinskem pripravku Oramorph
Registrirano ime in sestava
- Registrirano ime: Oramorph 20 mg/ml peroralne kapljice, raztopina
- Sestava: Morfinijev sulfat 20 mg / 1 ml
- Farmacevtska oblika: Peroralne kapljice, raztopina
- Imetnik dovoljenja: L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Soc.Es.
Odmerjanje in trajanje zdravljenja
Običajni začetni odmerek je 10-20 mg morfinijevega sulfata (ustreza 0,5-1,0 ml, t.j. 10-20 mg). Največji odmerek je 5-10 mg morfinijevega sulfata (ustreza 0,25-0,5 ml, t.j. 5-10 mg). O trajanju zdravljenja z morfinom se odloči zdravnik glede na bolnikovo stanje in vrsto bolečine. Zdravila Oramorph se nikakor ne sme dajati dlje, kot je nujno potrebno.
Če se zdi dolgotrajno analgetično zdravljenje z zdravilom Oramorph potrebno zaradi narave in resnosti bolezni, je treba uvesti skrbno in redno spremljanje v kratkih časovnih intervalih, po potrebi z začasno ukinitvijo zdravila, da se oceni, ali in v kolikšni meri je nujno nadaljevati zdravljenje. Po potrebi je treba uporabiti nadomestne ustreznejše farmacevtske oblike.
Posebnosti pri odmerjanju
- Starejši bolniki: Pri starejših bolnikih (običajno 75 let in več) ali bolnikih v splošno slabi fizični kondiciji, ki se lahko na morfin odzovejo bolj občutljivo, je treba odmerek zmanjšati. V teh primerih je pri prilagajanju odmerka potrebna večja pozornost in/ali podaljšanje intervalov med posameznimi odmerki.
- Prehod med pripravki: Ko bolniki preidejo iz drugih pripravkov z morfinom na zdravilo Oramorph, je primerna titracija odmerjanja.
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Oramorph se je treba skupaj z bolnikom dogovoriti o strategiji zdravljenja, ki vključuje trajanje in cilje zdravljenja. Zdravnik in bolnik morata biti pogosto v stiku, da ocenita potrebo po nadaljnjem zdravljenju in po potrebi prilagodita odmerke.
Prekinitev zdravljenja in odtegnitveni sindrom
Če se z uporabo opioidov preneha naenkrat, lahko pride do abstinenčnega sindroma. Pri bolniku, ki ne potrebuje več zdravljenja z zdravilom Oramorph, je priporočljivo postopno zmanjševanje odmerka, da se preprečijo odtegnitveni simptomi. Odtegnitveni sindrom se lahko pojavi tudi ob dajanju mešanih analgetičnih agonistov/antagonistov (npr. buprenorfin, nalbufin, pentazocin).
Nenadna prekinitev zdravljenja po dolgotrajnem zdravljenju lahko v nekaj urah privede do odtegnitvenih simptomov, ki dosežejo vrhunec 36-72 ur po prenehanju zdravljenja z morfinom. Simptome je mogoče zmanjšati s prilagoditvijo odmerka ali odmerne oblike in postopnim odvzemom morfina. Fiziološki odtegnitveni simptomi vključujejo bolečine v telesu, tremor, sindrom nemirnih nog, drisko, trebušne kolike, slabost, gripi podobne simptome, tahikardijo in midriazo. Psihološki simptomi vključujejo disforično razpoloženje, tesnobo in razdražljivost.
Odtegnitveni sindrom od opioidov, pojasnjen v 10 minutah
Omejitve in previdnostni ukrepi
Dajanje morfina je treba skrbno pretehtati pri bolnikih z določenimi stanji:
- Obstruktivna pljučna bolezen ali zmanjšana dihalna rezerva.
- Znana opioidna odvisnost, čeprav se morfin lahko predpiše, če je to nujno za zdravljenje bolečine, zlasti v akutnih stanjih.
- 24 ur pred hordotomijo.
- Zakasnjeno praznjenje želodca, saj morfin zmanjša motiliteto želodca.
- Epilepsija ali povečano tveganje za nastanek konvulzij.
- Sočasno dajanje morfinskih agonistov/antagonistov.
Morfin lahko pri bolnikih z oslabljeno sposobnostjo vzdrževanja homeostatskega krvnega tlaka povzroči padec krvnega tlaka. Po ponavljajoči se uporabi zdravila Oramorph se lahko razvijejo toleranca ter fizična in/ali psihološka odvisnost.
Motnje zaradi uživanja opioidov (OUD)
Ponavljajoča se uporaba zdravila Oramorph lahko povzroči motnjo zaradi uživanja opioidov (OUD). Tveganje za nastanek OUD se poveča z večjim odmerkom in daljšim trajanjem zdravljenja z opioidi. Zloraba ali namerna zloraba zdravila Oramorph lahko povzroči preveliko odmerjanje in/ali smrt.
Tveganje za razvoj OUD je povečano pri bolnikih z osebno ali družinsko anamnezo motenj zaradi uporabe snovi (vključno z alkoholom), pri trenutnih uporabnikih tobaka ali pri bolnikih z osebno anamnezo drugih duševnih motenj (npr. velike depresije, anksioznosti in osebnostnih motenj). Pred in med zdravljenjem je treba bolnika seznaniti tudi s tveganji in znaki motnje zaradi uživanja opioidov. Bolnike je treba spremljati glede znakov odvisnosti (npr. prezgodnje želje po ponovnem odmerku), kar vključuje preverjanje sočasnega jemanja opioidov in psihoaktivnih zdravil, kot so benzodiazepini.
Drugi pomembni previdnostni ukrepi
- Prikriti abdominalni zapleti: Zaradi analgetičnega učinka morfina so lahko prikriti resni abdominalni zapleti.
- Insuficienca nadledvičnih žlez: Opioidni analgetiki lahko povzročijo reverzibilno insuficienco nadledvičnih žlez, kar zahteva spremljanje in nadomestno zdravljenje z glukokortikoidi. Simptomi nadledvične insuficience lahko vključujejo slabost, bruhanje, anoreksijo, utrujenost, oslabelost, omotico ali nizek krvni tlak.
- Vpliv na spolne hormone: Dolgotrajna uporaba opioidnih analgetikov je lahko povezana z znižanjem ravni spolnih hormonov in povečanim prolaktinom.
- Hiperalgezija: Še posebej pri velikih odmerkih se lahko pojavi hiperalgezija, ki se ne odzove na nadaljnje povečanje odmerka morfina.
- Akutna generalizirana eksantemska pustuloza (AGEP): V povezavi z zdravljenjem z morfinom so poročali o AGEP, ki je lahko smrtno nevarna ali smrtna. Večina teh neželenih učinkov se je pojavila v prvih 10 dneh zdravljenja.
Interakcije z drugimi zdravili
Sočasna uporaba morfina z določenimi zdravili lahko povzroči neželene interakcije:
- Sedativna zdravila (benzodiazepini, hipnotiki, mišični relaksanti): Povečujejo tveganje za sedacijo, dihalno depresijo, komo in smrt.
- Pomirjevala, splošni anestetiki, antihipertenzivi, gabapentin, pregabalin, triciklični antidepresivi, fenotiazini ali alkohol: Povečujejo depresivni učinek morfina na osrednje živčevje, zlasti depresivni učinek na dihanje.
- Zdravila z antiholinergičnim učinkom (psihotropna zdravila, antihistaminiki, antiemetiki, zdravila za zdravljenje Parkinsonove bolezni): Lahko povečajo antiholinergične neželene učinke opioidov (npr. zaprtje, suha usta, motnje uriniranja).
- Rifampicin: Lahko zniža plazemske koncentracije morfina.
- Cimetidin: Zavira presnovo morfina, vendar klinični pomen te interakcije ni znan.
- Zaviralci encima P2Y12: Zakasnela ali zmanjšana izpostavljenost peroralnemu antiagregacijskemu zdravljenju z zaviralci P2Y12 je bila opažena pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom, ki se zdravijo z morfijem.
- Klomipramin in amitriptilin: Povečujeta analgetični učinek morfina, kar je lahko delno pripisati povečani biološki razpoložljivosti.
Morfin in nosečnost ter dojenje
Morfina se med nosečnostjo ne sme uporabljati, saj so predklinične študije pokazale poškodbe na potomcih. Novorojenčki, katerih matere so med nosečnostjo prejemale opioidne analgetike, morajo biti nadzorovani zaradi znakov sindroma neonatalne odtegnitve. Uporaba med dojenjem ni priporočljiva, saj se morfin izloča v materino mleko in lahko pri novorojenčkih opazimo odtegnitvene simptome, če so matere izpostavljene kroničnemu zdravljenju.
Zaradi svojih mutagenih lastnosti se morfin lahko daje plodnim moškim in ženskam v rodni dobi le, če so zagotovljeni učinkoviti kontracepcijski ukrepi.
Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji
Zdravilo Oramorph ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, saj lahko povzroči zaspanost in zmanjša budnost. Bolniki med jemanjem zdravila Oramorph ne smejo voziti ali upravljati strojev. Možne so spremembe aktivnosti (predvsem sedacija, tudi povečana aktivnost ali vznemirjenost), nespečnost in spremembe kognitivnih in senzoričnih funkcij.
Preveliko odmerjanje in zastrupitev
Dihalna depresija in hipotenzija z motnjami v krvnem obtoku ter progresivno komo so znaki prevelikega odmerjanja, čemur se lahko izognemo s pravilnim odmerjanjem. Morfin, odvisno od odmerka, vodi v dihalno depresijo in sedacijo v različnem obsegu, od rahle utrujenosti do zaspanosti.
Simptomi zastrupitve z morfinom in prevelikega odmerjanja vključujejo dihalno depresijo, aspiracijsko pljučnico, miozo (zenica velikosti bucike) in hipotenzijo. V primeru izrazite hipoksije se zenice razširijo, dihanje je izrazito upočasnjeno (hitrost dihanja 2-4 na minuto), bolnik postane cianotičen. Vztrajno znižanje krvnega tlaka se lahko razvije v stanje šoka. Razvijejo se lahko tahikardija, bradikardija in rabdomioliza. Telesna temperatura pade, skeletne mišice so mlahave; občasno pa se lahko pojavijo generalizirani epileptični napadi, še posebej pri otrocih.
Zdravljenje prevelikega odmerjanja
V primeru izrazitega prevelikega odmerjanja se priporoča intravensko dajanje 0,4-0,8 mg naloksona. Po potrebi lahko dajanje ponovimo v 2-3 minutnih intervalih ali ga nadomestimo z infuzijo 2 mg v 500 ml fiziološke raztopine ali 5 % raztopine dekstroze (0,004 mg/ml). Hitrost infuzije je odvisna od odmerkov, ki so bili dani prej, in jo je treba prilagoditi reakciji bolnika. Naloksona se ne daje, če prevelik odmerek morfina ne povzroči pomembne klinične depresije dihanja ali krvnega obtoka. Nalokson je treba dajati zelo previdno pri osebah, za katere je znano ali sumimo, da so fizično odvisni od morfina. Nadaljnji podporni ukrepi vključujejo dajanje kisika, vazopresivnih zdravil in intravensko tekočino.
Farmakokinetika morfina
Morfin se veže na specifične receptorje v centralnem živčnem sistemu (CŽS) in v različnih perifernih organih. Morfin ima od odmerka odvisno analgetično delovanje in celo v terapevtskih odmerkih deluje depresivno na centra za dihanje in kašelj. Poleg tega lahko povzroči zaprtje, kontrakcijo žolčnih sfinktrov, povečan tonus mišic sečnega mehurja in sfinktra, zapoznelo praznjenje želodca, rdečico kože, urtikarijo in pruritis zaradi sproščanja histamina ter bronhospazem pri astmatičnih bolnikih. Vpliva tudi na os hipofiza-hipotalamus in posledično na hormonske učinke kortikosteroidov, spolnih hormonov, prolaktina in antidiuretičnega hormona.
Po peroralnem zaužitju se morfinijev sulfat hitro absorbira iz prebavnega trakta. Sistemska biološka uporabnost morfina je približno 25 % zaradi obsežnega učinka prvega prehoda skozi jetra. Morfin se porazdeli v tkiva, z visokimi koncentracijami v ledvicah, pljučih, jetrih in vranici ter nižjimi koncentracijami v CŽS. Presnavlja se v črevesju in jetrih, kar vodi do tvorbe morfinskih glukuronidov, pri čemer je morfin-6-glukuronid verjetno farmakološko aktiven. Izločanje poteka predvsem preko ledvic v obliki konjugatov s prevladujočim razpolovnim časom izločanja 2 uri, kar ustreza očistku 21-27 ml/min/kg.
- Starejši bolniki: Pri starejših bolnikih s spremenjeno sposobnostjo izločanja se pojavijo višje koncentracije morfina v plazmi.
- Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic: Lahko imajo višje koncentracije glukuronida v plazmi.
- Jetrna insuficienca: Lahko zmanjša presnovo morfina.
Morfin v paliativni oskrbi
Morfin je močan opiat, ki blaži zelo hude bolečine. Odločitev o dajanju morfija je na strani zdravnika. V paliativni oskrbi bolnikov z napredovalim karcinomom je cilj, da bolnik umre v čim manjših mukah in bolečinah. Morfij se uporablja, ko fentanylski obliži in morfinske tablete ne pomagajo več. V nekaterih primerih se zdravniki odločijo za "koktajl", ki je mešanica fiziološke raztopine, torecana, morfija in ksilokaina, kar zagotavlja enakomeren protibolečinski učinek.
Morfin je protibolečinsko sredstvo in ne zdravilo, ki bi ga bolnikom obvezno predpisovali pred smrtjo. Nekateri bolniki ne čutijo bolečin in umrejo brez bolečin, zato v takih primerih dodajanje morfija nima smisla. Pri drugih je v skladu s sodobno doktrino potrebno ustrezno lajšanje bolečine, če ta obstaja. Danes nihče ne bi smel trpeti bolečine. Zdravniki predpisujejo najnižjo ustrezno dozo protibolečinskega sredstva, ki je potrebno, da bolečina izgine. Če se bolečina ne pojavlja več, je doza ustrezna. Če se bolečina pojavlja vnovič, je potrebno višanje doze ali dodajanje novih protibolečinskih sredstev (npr. koktajla). Argument, da obstaja neka določena doza morfija, preko katere doze ni mogoče zviševati, ne drži več.